На протяжении миллиардов лет жизнь на Земле опиралась на специфический набор из 20 аминокислот для построения белков. Эти молекулярные «кирпичики» являются фундаментом клеточных функций: они соединяются в сложные последовательности, создавая механизмы, поддерживающие жизнедеятельность организмов. Но действительно ли этот «алфавит» из 20 элементов является обязательным? Или же жизнь могла бы эволюционировать, опираясь на более простую и лаконичную химию?
В прорывном исследовании, опубликованном в журнале Science, исследователи из Колумбийского университета, Массачусетского технологического института (MIT) и Гарвардского университета использовали искусственный интеллект для создания штамма бактерий Escherichia coli (кишечная палочка), способного выживать при значительно сниженной зависимости от одной из этих 20 аминокислот — изолейцина. Хотя бактерии технически по-прежнему используют все 20 аминокислот, эксперимент демонстрирует, что ключевые клеточные механизмы можно перепроектировать так, чтобы они функционировали с гораздо меньшим количеством компонентов. Это бросает новый свет на то, как могла выглядеть ранняя жизнь, и демонстрирует мощь ИИ в области синтетической биологии.
Изучение истоков жизни
Главной целью исследования, возглавляемого Харрисом Х. Вангом, профессором системной биологии Колумбийского университета, было изучение фундаментальных ограничений химии жизни. Учёные полагают, что вся современная жизнь происходит от одноклеточного предка, жившего более четырёх миллиардов лет назад. Однако теории предполагают, что ещё раньше добиологические формы жизни могли оперировать более простым химическим набором инструментов.
«Возьмём язык для примера. В английском алфавите 26 букв, но действительно ли вам нужны все 26, или можно упростить его до 25 или 24?» — говорит Ванг. «Основной вопрос, на который мы стремимся ответить, заключается в том, как выглядела ранняя жизнь».
Для проверки этой гипотезы команда выбрала изолейцин — аминокислоту, структурно похожую на валин и лейцин. Предположение заключалось в том, что белки могут перенести удаление изолейцина, если он будет заменён одним из его близких химических аналогов. Исследователи сосредоточились на рибосоме — «заводе» клетки по производству белков, которая состоит более чем из 50 белков. Перепроектировав эти критически важные компоненты, учёные хотели понять, сможет ли клетка поддерживать высокий уровень жизнеспособности (fitness) несмотря на такое генетическое упрощение.
От грубой силы к точности ИИ
Первая попытка создать этот упрощённый организм опиралась на метод «грубой силы». Исследователи идентифицировали 39 генов E. coli, которые являются либо жизненно важными, либо высокоэкспрессируемыми, и заменили каждый экземпляр изолейцина на валин или лейцин. Бактерии выжили, но их жизнеспособность резко упала примерно до 40% от уровня нормальных дикой популяции. Целью команды был показатель в 90%, что указывало на недостаточность простой замены аминокислот.
Чтобы преодолеть этот разрыв, исследователи обратились к искусственному интеллекту. Они объединили две мощные категории моделей ИИ:
- Модели, основанные на последовательностях (такие как ESM2 и MSA Transformer), анализировали белковые последовательности, предлагая эволюционно правдоподобные мутации, выходящие за рамки простых замен.
- Модели, основанные на структуре (такие как AlphaFold2 и ProteinMPNN), проверяли, будут ли перепроектированные белки сворачиваться в правильные трёхмерные формы и корректно взаимодействовать с соседними молекулами.
Результаты оказались неожиданными. ИИ предложил сложные структурные изменения, которые человеческие исследователи не смогли бы предсказать. Например, при перепроектировании рибосомного белка RpsJ ИИ не просто заменил аминокислоты; он перестроил всю альфа-спираль и ввёл восемь новых мутаций вблизи, чтобы компенсировать удаление всего двух изолейцинов.
«Возможно, эти системы машинного обучения знают некоторые аспекты биологии, которые мы можем экспериментально проверить, но пока ещё не понимаем», — отмечает Ванг.
Создание устойчивого штамма
Реализация изменений, спроектированных ИИ, не была простой задачей. При индивидуальном тестировании мутации соответствовали цели по жизнеспособности в 90%. Однако при объединении они оказались летальными для клеток. Команде пришлось вручную «отлаживать» геном, добавляя сегменты, спроектированные ИИ, небольшими партиями, чтобы выявить и исправить летальные взаимодействия.
Получившийся штамм, названный Ec19, представляет собой значительную веху. Он несёт 21 рибосомный белок, полностью свободный от изолейцина, наряду с версиями других белков, перепроектированными с помощью ИИ. Что важно, Ec19 обладает высокой устойчивостью:
* Его жизнеспособность остаётся выше 90% по сравнению с E. coli дикой популяции.
* Изменения оставались стабильными на протяжении 450 поколений, не показывая признаков возврата к исходному генетическому коду под давлением естественного отбора.
Значение для биологии и за её пределами
Хотя Ec19 не является настоящим организмом на основе 19 аминокислот (он по-прежнему использует изолейцин в более чем 81 000 других остатках по всему геному), он доказывает, что самые древние механизмы жизни могут переносить существенное упрощение. Эта работа подчёркивает эволюционирующую роль ИИ в синтетической биологии.
Том Эллис, профессор инженерии синтетических геномов Имперского колледжа Лондона, охарактеризовал исследование как «мастерский ход». Он отметил, что быстрое развитие ИИ-моделирования белков за последние семь лет сделало возможным такое сложное инженерное решение.
Перспективы применения этой технологии выходят за рамки понимания истории Земли. Она может найти применение в биотехнологиях для экстремальных сред, например, для освоения космоса, где не все аминокислоты могут быть легко доступны. По мере удешевления синтеза ДНК и повышения способности ИИ-моделей обрабатывать целые геномы учёные однажды смогут создать организмы, которые действительно функционируют на сокращённом химическом алфавите, что фундаментально изменит наше понимание возможностей жизни.
